Cominciò, anch'egli, molto presto a calcare i palcoscenici debuttando nella compagnia del padre Eduardo Scarpetta, con il quale recitò fino al 1920. Per 10 anni egli si alternò in diverse compagnie teatrali ed anche, sporadicamente, in sceneggiate; fece parte delle compagnie di Villani nel 1921, di Urcioli De Crescenzo nel 1925, di Aldo Bruno nel 1926, di Vincenzo Scarpetta negli anni '27 e 29, finché, nel 1929 con i fratelli Titina ed Eduardo formò una propria compagnia. Alla sua carriera di attore egli alternava quella di autore di testi teatrali, cominciando a scrivere con lo pseudonimo di Bertucci (mentre Eduardo usava quello di Molise). Il sodalizio con i fratelli durò 15 anni, durante i quali il successo fu quasi sempre puntuale. Quando, nel novembre del 1944, si ruppero i rapporti tra i due fratelli, (pare che Eduardo non mancasse mai di rimproverare al fratello la benché minima mancanza ed andasse assumendo sempre più una veste dispotica), Peppino formò una propria compagnia, con la quale mise in scena, oltre ai suoi lavori, testi di Moliere, Pinter, Goldoni, Bracco, Pirandello, Bernard e tanti altri ancora. Egli si dedicò ad un teatro fatto di farsa e comicità, rivolgendo le sue mire ad un teatro più in lingua che dialettale: ...in corretto italiano, senza gigioneria di accento o leziosità. Peppino De Filippo lavorò  molto in televisione e nel cinema, dove con il grande Totò prese parte a diverse e bellissime pellicole, tra le quali ci piace ricordare: Totò e le donne, La banda degli onesti e la serie di Totò, Peppino e..., tra cui ricordiamo Totò, Peppino e la malafemmina; Totò, Peppino e una di quelle; Totò e Peppino divisi a Berlino e moltissimi altri ancora, nei quali il nostro Peppino seppe, con enorme bravura, tener testa allo scatenatissimo Principe del sorriso, Antonio De Curtis.